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La MDMA combinada con psicoterapia es un tratamiento prometedor para el trastorno de estrés postraumático y está actualmente bajo investigación en un ensayo de fase 3. Los datos de seis estudios de fase 2 respaldaron una designación de Terapia de Avance por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Ahora los resultados se publican en psicofarmacología.

La Asociación Multidisciplinaria para Estudios Psicodélicos (MAPS) publicó los resultados en Psicofarmacología [1] de seis ensayos clínicos de fase 2 de psicoterapia asistida por MDMA para el trastorno de estrés postraumático (TEPT), un trastorno mental que puede ocurrir después de un evento traumático. Los síntomas incluyen la evitación de lugares o personas relacionadas con el trauma, sentimientos negativos, hipervigilancia y pensamientos o recuerdos intrusivos. El documento describe los resultados de 103 participantes del estudio, que representa la muestra más grande que se publicará hasta la fecha. Estos datos fueron la base para que la FDA otorgue una designación de terapia innovadora para este enfoque de tratamiento innovador.

Se realizaron seis ensayos clínicos desde 2004-2017 en cinco lugares de estudio. Estos sitios fueron Estados Unidos (Carolina del Sur, Colorado), Canadá e Israel. Los estudios incluyeron a personas con trastorno de estrés postraumático crónico de moderado a grave que no habían respondido o tolerado adecuadamente los medicamentos y / o psicoterapias. Aproximadamente la mitad de los pacientes (40-60%) no experimentan reducciones significativas de los síntomas del TEPT con los medicamentos actualmente disponibles (Zoloft y Paxil) y las psicoterapias utilizadas para tratar el TEPT [2, 3].

Para los ensayos de MDMA, los participantes comienzan el tratamiento al someterse a tres sesiones de psicoterapia no farmacológica (90 minutos). Luego reciben una dosis activa de MDMA (75-125 mg) o dosis de placebo / control de MDMA (0-40 mg) durante 2 a 3 sesiones de psicoterapia que duraron 8 horas. Un equipo de co-terapia masculino / femenino estuvo presente durante todas las sesiones, ofreciendo una presencia de apoyo y psicoterapia no directiva. Ayudaron a crear y mantener un “contenedor” o espacio seguro para la experiencia terapéutica. Debido a que los estudios fueron cegados, los participantes del estudio y el equipo de terapia no sabían qué dosis recibieron. Tres sesiones de integración sin medicamentos, siguieron cada sesión de MDMA, una mañana después de la sesión de MDMA, y las otras dos durante el mes siguiente. Antes del siguiente sesión asistida por drogas. En las as sesiones los participantes trabajaron para abordar y reunir, o integrar, el material de las sesiones de psicoterapia con MDMA.

Sorprendentemente, los resultados mostraron que las dosis activas de MDMA más que duplicaron el efecto de la psicoterapia sola (o con dosis bajas de MDMA usadas como controles de placebo). En la Escala de TEPT Administrada por el Médico (CAPS-IV), las puntuaciones disminuyeron en promedio de -32.4 para el grupo de MDMA y -10.4 para el grupo de control con placebo después de dos sesiones de MDMA. Más participantes en el grupo de dosis activa (54.2%) no cumplieron con los criterios para el TEPT en comparación con el grupo control (22.6%). Los síntomas de trastorno de estrés postraumático mejoraron significativamente después de la tercera sesión de MDMA, con una reducción de puntuación adicional en promedio de -12.9.

Los síntomas de trastorno de estrés postraumático mejoran significativamente más para los participantes que recibieron MDMA (75-125 mg) durante la psicoterapia

Todas las dosis de MDMA fueron bien toleradas en los estudios. Los eventos adversos (efectos indeseables) que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de MDMA activo fueron ansiedad, mareos, apretón de mandíbula / mandíbula apretada, falta de apetito y náuseas. La mayoría fueron leves a moderadas, causaron poca interferencia con el funcionamiento diario y se resolvieron al final de la sesión o durante la semana siguiente. No hubo informes ni interrupción del tratamiento durante el ensayo relacionado con el uso problemático de sustancias del “éxtasis” (píldoras que contienen MDMA y otras sustancias), lo que apoya el bajo potencial de desarrollar problemas de uso de sustancias al tomar dosis limitadas de MDMA en un entorno clínico.

¿Qué sucede durante la psicoterapia asistida por MDMA?

El enfoque del tratamiento se describe en el Manual para psicoterapia asistida por MDMA [4], basado en las prácticas que surgieron durante la primera ola de exploraciones psicodélicas en contextos terapéuticos en los años 1950-1970. Al igual que con todos los psicodélicos, la mentalidad de la persona y el entorno donde se toma la MDMA, también conocida como “set y setting” (intención y entorno) en inglés, influyen en cómo la persona siente y percibe la experiencia. Para los ensayos de psicoterapia asistida por MDMA, las tres sesiones preparatorias (90 minutos cada una) son de importancia crítica para que el participante y los terapeutas se conozcan y establezcan una relación de confianza. Los terapeutas obtienen una comprensión de la historia personal y las luchas cotidianas que enfrenta la persona. Crear un entorno seguro y de apoyo es esencial para una base firme para las próximas sesiones de MDMA. Los participantes también aprenden técnicas prácticas para ayudar a controlar la ansiedad y hacer frente a situaciones estresantes.

Después de prepararse, los participantes tienen de 2 a 3 sesiones de MDMA separadas por un mes. Durante estas sesiones de psicoterapia de 8 horas, los participantes pueden inspeccionar de cerca los recuerdos traumáticos mientras se mantienen emocionalmente comprometidos. La ansiedad severa y la disociación son síntomas de trastorno de estrés postraumático que inhiben el progreso con la terapia de conversación. Un participante del estudio en el sitio de Charleston, Carolina del Sur, describió cómo se comparó la psicoterapia asistida por MDMA con otras terapias diciendo:

“Tenía muchas defensas en las terapias que tenía antes de la MDMA, y me permitió realizar avances sustanciales en lo que estaba pasando. Así que con la MDMA, se rompió esta capa externa dura que me impedía conectarme con las terapias que estaba pasando [5] “.

La MDMA puede reducir el miedo y la resistencia para explorar recuerdos dolorosos mientras permite que la persona experimente más plenamente los sentimientos difíciles, como el dolor, la vergüenza y el duelo, sin sentirse abrumada o adormecida. El entorno y las interacciones con los terapeutas apoyan el proceso terapéutico con MDMA, como lo describe una persona con trastorno de estrés postraumático que se sometió a un tratamiento:

Creo que la MDMA me dio la capacidad de sentirme como si fuera capaz y segura de abordar los problemas. Mientras que antes temía esos pensamientos e intentaba evitarlos en todo momento, y evitaba las cosas que me recordaban esos pensamientos, creo que me permitió sentirme segura en mi espacio. De poder combatirlo. Sentí que tenía la habilidad y las herramientas, mientras que antes estaba desarmado, indefenso y no tenía apoyo. Y este tipo de entorno, con (los terapeutas), el medicamento catalizador y todo lo demás, se sentía como si tuviera un respaldo. Ahora estaba a salvo y tenía mis herramientas y armas para poder enfrentar los obstáculos que nunca había tenido antes [5] “.

La combinación de la droga más la terapia puede facilitar una curación profunda y la liberación de emociones enredadas que de otra manera podrían haber sido inaccesibles. Los participantes describen la aceleración de un proceso para llegar a la raíz de donde surgen sus síntomas de TEPT.

Simplemente creo que hubieran sido varios años más de dolorosa terapia, tal vez terrible, que no han ido a ninguna parte”. Siento que esta terapia realmente me ayudó a superar las lágrimas y solucionar el problema, y varios otros problemas que no sabía estaban relacionados con la sensación “, dijo un participante en el ensayo MAPS [5].

Se piensa que la combinación de la MDMA, los terapeutas y el entorno de apoyo crean condiciones óptimas para que una persona cure sus heridas psicológicas. Los terapeutas ofrecen aliento y presencia empática, apoyando todo lo que surja para la persona sin dirigir el proceso terapéutico.

Al igual que un prisma, la MDMA arroja nueva luz sobre el pasado de una persona, iluminando las partes fracturadas del yo que pueden volver a unirse para inculcar una sensación de totalidad. Puede ser un tratamiento transformador que le recuerda a una persona que el presente es el momento y el lugar para vivir, y las dificultades del pasado se pueden reformular a través de una lente de compasión y empatía.

Un participante del estudio describió esto como: “Realmente fue esa primera sesión de MDMA que tuvimos, donde tuve eso, lo considero un gran avance, donde pude ver claramente que tuve una gran desconexión en la compasión por mí mismo [5] . ”

A menudo surgen nuevas perspectivas y cambios de perspectiva, que permiten experiencias correctivas a través del proceso de perdón, aceptación y una sensación de bienestar. Los terapeutas y los participantes continúan el proceso terapéutico durante las 3 sesiones integradoras que siguen a cada sesión de MDMA.

Definitivamente estoy mejor, pero debo continuar. Esto no es algo en lo que se toma una píldora o se presiona un botón y se dice: “Estoy bien”. (Es algo en lo que estoy trabajando) durante mucho tiempo. (Pero) Definitivamente he avanzado años luz en un corto período de tiempo [5] “.

Los participantes dijeron que a medida que disminuían los síntomas de TEPT, eran más capaces de participar en la vida y las relaciones de una manera que no era posible antes de someterse a la psicoterapia asistida por MDMA. En la visita de seguimiento a largo plazo, 12 meses después de completar el tratamiento, más personas no cumplieron con los criterios de TEPT (68%) que al finalizar el estudio, que se definió como la última vez que se midieron sus síntomas de TEPT, (1 o 2 meses después de terminar el estudio).

Cerebros en MDMA – posibles mecanismos para efectos terapéuticos

Debido a que la MDMA se dirige a varios neurotransmisores (serotonina, norepinefrina, dopamina) y aumenta los niveles hormonales (oxitocina, cortisol, vasopresina, prolactina), muchos mecanismos neurobiológicos probablemente subyacen a los efectos terapéuticos. Más allá de una explicación biológica, los aspectos psicológicos y psico-espirituales de la psicoterapia asistida por MDMA son fundamentales para comprender el espectro completo de los efectos terapéuticos.

En las imágenes del cerebro humano, la MDMA disminuye la actividad en la amígdala en respuesta a estímulos emocionales negativos (expresiones faciales enojadas) [6], lo que puede explicar en parte por qué las personas con trastorno de estrés postraumático pueden volver a visitar los recuerdos traumáticos mientras se mantienen emocionalmente comprometidos. Otro estudio de imagen mostró que la MDMA causa más interferencias entre la amígdala y el hipocampo, centros de memoria y procesamiento emocional [7]. Cuando se recuerdan memorias de trauma durante las sesiones de MDMA, se puede incorporar información adicional a las huellas de la memoria, lo que permite que se vuelvan a archivar en el cerebro de una manera que signifique que las amenazas del pasado ya no forman parte del momento presente. Esto se conoce como reconsolidación de la memoria y podría ser una forma en que la MDMA esté funcionando durante la terapia de conversación [8].

La traducción de los hallazgos de modelos animales a humanos no está exenta de limitaciones, pero estos estudios pueden darnos una mejor idea de cómo actúa una droga en el cerebro. La MDMA se ha investigado ampliamente en roedores para comprender los efectos del “éxtasis”. Pero la mayoría de los experimentos con roedores probaron dosis extremadamente altas y repetidas de MDMA que no estaban cerca de lo que los humanos consumen. La dosis y el contexto son factores de interacción, cada uno de los cuales contribuye significativamente a la experiencia subjetiva.

Ahora los investigadores están utilizando dosis más cercanas en el rango de las utilizadas en ensayos clínicos en humanos en experimentos diseñados para imitar el PTSD o para caracterizar aún más la MDMA. El objetivo es comprender lo que está sucediendo en el cerebro para producir mejoras tan dramáticas en los síntomas del trastorno de estrés postraumático y comprender las posibles formas de optimizar este tratamiento.

Una publicación reciente en Nature encontró que la MDMA hace que la actividad social sea más gratificante para los ratones, similar a cómo responden los ratones cuando son más jóvenes. Los efectos en los comportamientos sociales duraron hasta 2 semanas después de la MDMA. Los experimentos encontraron que esta respuesta dependía del aumento de la liberación de oxitocina a partir de las elevaciones de serotonina estimulada por MDMA en el núcleo accumbens, una región del cerebro importante para la señal de recompensa [9]. Los efectos prosociales después de la MDMA también se han demostrado en pulpos, peces cebra y roedores [10, 11]. El comportamiento social entre ratones desconocidos también aumenta con dosis sucesivas de MDMA que son moderadamente más altas que las que se administran a los humanos. Estos hallazgos sugieren que la MDMA mejora el aprendizaje de recompensa social, lo que podría explicar el aumento de la alianza terapéutica observada entre el equipo de terapia conjunta y los participantes sometidos a psicoterapia asistida por la MDMA.

Otros estudios en roedores han postulado que las reducciones en los síntomas de trastorno de estrés postraumático se deben a la extinción del miedo y la reconsolidación de la memoria. Los ratones entrenados para asociar una descarga de pie con un tono auditivo pudieron olvidar más rápidamente que el tono significaba un estímulo negativo cuando se les administró MDMA. El efecto dependió del aumento del factor neurotrófico derivado del salvado (BDNF), una molécula de señalización involucrada con la neuroplasticidad, en la amígdala. Este hallazgo sugiere nuevas adaptaciones en la región del cerebro que se activan en respuesta al miedo [12].

Un estudio diferente realizado en ratas mostró que la MDMA bloqueaba la reconsolidación de los recuerdos del miedo, pero no detectó el aumento de la extinción del miedo, que se basa en diferentes vías en el cerebro [13]. La discrepancia en los resultados entre estos dos estudios podría ser de las diferentes especies utilizadas (ratas frente a ratones) o de variaciones en los diseños experimentales. Actualmente se está realizando un estudio en humanos en la Universidad de Emory, que investiga la MDMA y teme la extinción con un modelo de respuesta de sobresalto.

A medida que aprendemos más sobre cómo funciona la MDMA en el cerebro cuando se administra en contextos específicos, otros tipos de enfoques y modalidades terapéuticas pueden encontrar que la MDMA puede reforzar los resultados del tratamiento. Se están planeando nuevos ensayos de investigación para investigar esta pregunta, y también para ver si la psicoterapia asistida por MDMA podría ser útil para otras indicaciones psiquiátricas, como trastornos de la alimentación, trastornos por uso de sustancias y otras afecciones relacionadas con la ansiedad.

Actualidad para la investigación MDMA

En agosto de 2017, la FDA otorgó la designación Breakthrough Therapy para la psicoterapia asistida por MDMA para tratar el trastorno de estrés postraumático después de revisar los resultados de los seis ensayos de fase 2. La comparación de los hallazgos de los ensayos de MDMA con los resultados que condujeron a la aprobación de sertralina (Zoloft) y paroxetina (Paxil) para el trastorno de estrés postraumático, sugiere que la psicoterapia asistida por MDMA podría tener una mejora sustancial y un riesgo general más bajo que los medicamentos existentes para tratar el trastorno de estrés postraumático. Dado que la MDMA se administra tres veces en una clínica, tiene menos efectos secundarios y menos riesgos que los medicamentos para el hogar que se toman diariamente durante períodos prolongados.

La psicoterapia asistida por MDMA es ahora la última ronda de pruebas en dos ensayos de fase 3. Estos estudios inscribirán aproximadamente a 200-300 participantes con PTSD grave en 15 sitios de estudio en los Estados Unidos, Canadá e Israel. Si los resultados replican los ensayos de fase 2, entonces se podría aprobar el uso de MDMA en el tratamiento para el trastorno de estrés postraumático antes de 2021.

Citaciones

  1. Mithoefer, M.C.,  Feduccia, A.A., Jerome, L., Mithoefer, A., Wagner, M., Walsh, Z., Hamilton, S., Yazar-Klosinski, B., Emerson, A., and Doblin, R. (2019). MDMA-assisted psychotherapy for treatment of PTSD: Study design and rationale for Phase 3 trials based on pooled analysis of six Phase 2 randomized controlled trials. Psychopharmacology.
  2. Bradley, R., Greene, J., Russ, E., Dutra, L., & Westen, D. (2005). A multidimensional meta-analysis of psychotherapy for PTSD. American journal of Psychiatry162(2), 214-227.
  3. Brady, K., Pearlstein, T., Asnis, G. M., Baker, D., Rothbaum, B., Sikes, C. R., & Farfel, G. M. (2000). Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized controlled trial. Jama283(14), 1837-1844.
  4. Mithoefer, M.et al. (2017). A Manual for MDMA-Assisted Psychotherapy in the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder. MAPS, Version 8. http://www.maps.org/research/mdma/mdma-research-timeline/4887-a-manual-for-mdma-assisted-psychotherapy-in-the-treatment-of-ptsd.
  5. Barone, W., Beck, J., Mitsunaga-Whitten, M., & Perl, P. (2019). Perceived Benefits of MDMA-Assisted Psychotherapy beyond Symptom Reduction: Qualitative Follow-Up Study of a Clinical Trial for Individuals with Treatment-Resistant PTSD. Journal of psychoactive drugs, 1-10.
  6. Bedi, G., Phan, K. L., Angstadt, M., & De Wit, H. (2009). Effects of MDMA on sociability and neural response to social threat and social reward. Psychopharmacology207(1), 73.
  7. Carhart-Harris, R. L., Murphy, K., Leech, R., Erritzoe, D., Wall, M. B., Ferguson, B., … & Tanner, M. (2015). The effects of acutely administered 3, 4-methylenedioxymethamphetamine on spontaneous brain function in healthy volunteers measured with arterial spin labeling and blood oxygen level–dependent resting state functional connectivity. Biological psychiatry78(8), 554-562.
  8. Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms? Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry84, 221-228.
  9. Nardou, R., Lewis, E. M., Rothhaas, R., Xu, R., Yang, A., Boyden, E., & Dölen, G. (2019). Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature, 1.
  10. Stewart, A., Riehl, R., Wong, K., Green, J., Cosgrove, J., Vollmer, K., … & Gaikwad, S. (2011). Behavioral effects of MDMA (“Ecstasy”) on adult zebrafish. Behavioural pharmacology22(3), 275.
  11. Edsinger, E., & Dölen, G. (2018). A conserved role for serotonergic neurotransmission in mediating social behavior in octopus. Current Biology28(19), 3136-3142.
  12. Young, M. B., Andero, R., Ressler, K. J., & Howell, L. L. (2015). 3, 4-Methylenedioxymethamphetamine facilitates fear extinction learning. Translational psychiatry5(9), e634.
  13. Hake, H. S., Davis, J. K., Wood, R. R., Tanner, M. K., Loetz, E. C., Sanchez, A., … & Greenwood, B. N. (2019). 3, 4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) impairs the extinction and reconsolidation of fear memory in rats. Physiology & behavior199, 343-350.
Publicado por Alli Feduccia, PhD
Alli Feduccia, PhD


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